Tras acabar la universidad, MacFarlane fue contratado por Hanna-Barbera debido a su talento como guionista (a pesar de ser también buen animador). Trabajó como dibujante y guionista en varias series de animación de Cartoon Network: El laboratorio de Dexter, Vaca y Pollo, Soy Comadreja y Johnny Bravo.
Fue en ‘Johnny Bravo’ donde dedicó más tiempo, al trabajar como guionista y dibujando storyboards. Esta serie le permitió aplicar su propio estilo al escribirla, algo que no podía hacer con las otras series. Durante sus años en Hanna-Barbera conoció a gente que más tarde formarían parte de ‘Padre de familia’.
